Nach der Neuorganisation der Kreisgliederung im preußischen Staat nach dem Wiener Kongress wurde zum 1. Oktober 1816 der Kreis Quedlinburg im Regierungsbezirk Magdeburg in der preußischen Provinz Sachsen eingerichtet. Das Landratsamt befand sich in Quedlinburg.
Deutsches Reich
Seit dem 1. Juli 1867 gehörte der Kreis zum Norddeutschen Bund und ab 1. Januar 1871 zum Deutschen Reich. 1911 wird Quedlinburg kreisfreie Stadt. Zum 30. September 1929 fand im Kreis Quedlinburg entsprechend der Entwicklung im übrigen Preußen eine Gebietsreform statt, bei der alle bisher selbstständigen Gutsbezirke aufgelöst und benachbarten Landgemeinden zugeteilt wurden. Zum 1. Januar 1939 führte der Kreis Quedlinburg entsprechend der jetzt reichseinheitlichen Regelung die Bezeichnung Landkreis. Nach Auflösung der Provinz Sachsen zum 1. Juli 1944 gehörte der Kreis seitdem zur neuen Provinz Magdeburg. Im Frühjahr 1945 wurde das Kreisgebiet durch die amerikanischen Alliierten Streitkräfte besetzt.
DDR
Als Teil des neu gegründeten Landes Sachsen-Anhalt wird der Landkreis 1950 um den Landkreis Ballenstedt sowie Teile des Mansfelder Gebirgskreises und des Landkreises Blankenburg (Harz) und die seit 1911 kreisfreie Stadt Quedlinburg durch eine DDR-Kreisreform erweitert.
Im Zuge der Verwaltungsreform von 1952 werden am 25. Juli 1952 die Landkreisgrenzen geändert. Teile der nun als Kreis Quedlinburg bezeichneten Gebietseinheit werden an die neu gebildeten Kreise Aschersleben und Staßfurt abgetreten.
Bundesrepublik
1990 wird der Kreis Quedlinburg Teil des neuen Bundeslandes Sachsen-Anhalt und wieder in Landkreis Quedlinburg umbenannt. Bei der ersten Kreisreform in Sachsen-Anhalt 1994 wird er durch Teile des Landkreises Aschersleben vergrößert. Nach der zweiten Kreisgebietsreform am 1. Juli 2007 ist der Landkreis Quedlinburg im neuen Landkreis Harz aufgegangen.